Sau biến cố Mậu Thân 1968, để phòng ngừa hậu họa, chính quyền Nguyễn Văn Thiệu chia nhỏ các quận nhằm dễ bề kiểm soát. Tháng 7-1969, thêm 2 quận mới được thành lập là Quận 10 và Quận 11. Hai phường Minh Mạng, Nguyễn Tri Phương của Quận 5 hợp với phường Phan Thanh Giản và phường Chí Hòa của Quận 3, lập nên Quận 10, gồm 4 phường. Đến năm 1972, Quận 10 có thêm phường mới Nhật Tảo được lập từ việc tách một phần phường Minh Mạng. Năm 1973, dân số của Quận 10 lên đến 240.000 người.
Sau ngày 30/4/1975, chính quyền cách mạng vẫn giữ nguyên các đơn vị hành chính trên địa bàn thành phố Sài Gòn - Gia Định. Đến tháng 7/1976, từ 5 phường cũ, Quận 10 được chia tách thành 25 phường, theo thứ tự từ 1 đến 25. Sau đó sáp nhập lại còn 24 phường. Căn cứ vào Quyết định số 52/CP của Chính phủ (ngày 17-2-1979), Quận 10 được sáp nhập lại còn 21 phường.
Đầu năm 1982, theo quy định chung của Thành phố Hồ Chí Minh về cơ chế tổ chức các đơn vị hành chính, Quận 10 được sắp xếp lại còn 18 phường.
Ngày 14-2-1987, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định số 33-HĐBT, điều chỉnh địa giới hành chính các phường thuộc Quận 10 xuống còn 15 phường theo thứ tự từ 1 đến 15.
Ngày 9/12/2020, Ủy ban Thường vụ Quốc hội ban hành Nghị quyết số 1111/NQ-UBTVQH14 về việc sắp xếp các đơn vị hành chính thuộc Quận 10 Thành phố Hồ Chí Minh. Cụ thể, nhập toàn bộ 0,10 km2 diện tích tự nhiên và 6.075 người của Phường 3 và Phường 2. Sau khi sáp nhập, Phường 2 có 0,30 km2 diện tích tự nhiên và quy mô dân số 24.866 người. Việc triển khai thực hiện chuyển sang năm 2021. Sau khi sắp xếp, Quận 10 hiện có 14 phường.